الميكروبات المعوية في الأمعاء الدقيقة ضرورية للصحة الجسدية والعقلية الجيدة. بواسطة Kateryna Kon / shutterstock.com
هل يمكن أن يمتلك أنبوب بعض مرضى السرطان المفتاح لعلاج بعض أنواع السرطان في جميع الأشخاص؟
ماذا يجب أن يفعل السرطان مع أنبوب؟ في السنوات القليلة الماضية ، أدرك الباحثون في جميع أنحاء العالم ، بمن فيهم نحن ، أن بكتيريا الأمعاء - ما نسميه الميكروبات المعوية - لمرضى السرطان قد تحمل المفتاح لتحسين علاجات السرطان للمرضى. بالضبط كيف يحدث هذا غير واضح ، ولكن قد يكون مرتبطا بقدرة البكتيريا المعوية على تعزيز استجاباتنا المناعية الطبيعية.
يتألف ميكروب الأمعاء من مجموعة كاملة من الكائنات الحية الدقيقة المسكونة في القناة الهضمية. لكن البحوث التي أجريت مؤخرا تشير إلى أن الميكروبات في الأمعاء قد لا تكون متفرجة. بدلا من ذلك ، قد تكون مهمة لمساعدة المرضى على الاستجابة لعقاقير جديدة تسمى "مثبطات نقاط التفتيش المناعية" التي تساعد الخلايا المناعية على التعرف على الخلايا السرطانية ومهاجمتها. هدفي كطبيب أورام متخصص في الورم الميلانيني هو تطوير طرق جديدة لعلاج السرطان المتقدم ، لا سيما في المرضى الذين تفشل سرطاناتهم في الاستجابة لهذه العلاجات المناعية القوية. ولتحقيق هذه الغاية ، قررنا التحقيق فيما إذا كانت أنواع معينة من الميكروبات يمكن أن تعزز فعالية مثبطات نقاط التفتيش المناعية وصممت تجربة سريرية لاختبار ما إذا كانت ميكروبات الأمعاء تؤثر على فعالية هذه الأدوية في مرضى سرطان الجلد.
الميكروبات المعوية والعلاج المناعي للسرطان
لقد عرف المجتمع الطبي لفترة طويلة أنه في حين أن جهاز المناعة قادر على "رؤية" الخلايا السرطانية ، فإنه في كثير من الأحيان يفشل في تدميرها. يحدث هذا لأن السرطانات يمكن أن "تخفي" من الخلايا المناعية ، وبالتالي تتجنب الاستجابات الطبيعية المضادة للسرطان التي يتولدها عادة الجهاز المناعي. تقوم الفيروسات بإفراز البروتينات مثل PD-L1 التي تظهر على سطحها للهروب من المراقبة المناعية. تستخدم الخلايا السرطانية بروتين PD-L1 لتهدئة الخلايا المناعية بشكل أساسي.
يمنع مثبطات PD-1 و PD-L1 التفاعل بين PD-L1 على الخلية السرطانية ومستقبل PD-1 على الخلايا المناعية للجسم. وهذا يمكّن جهاز المناعة من التعرف على هذه الخلايا السرطانية المارقة وقتلها.
كانت هذه النتائج نتيجة لعقود من العمل المضني من قبل العلماء في جميع أنحاء العالم ، بما في ذلك تسوكو هونجو في اليابان و جيمس أليسون الرائعة بالإضافة إلى ارلين شارب وجوردون فريمان في الولايات المتحدة الأمريكية. سمح عملهم للعلماء بتطوير عقاقير مثل ما يعرف باسم مثبطات PD-1 و CTLA-4 التي تساعد الجهاز المناعي الطبيعي للجسم على التعرف على السرطان ككيان أجنبي ، وبذلك يقوم بإطلاق موجة من T-خلايا تتعرف على الخلايا السرطانية وتقتلها.
هذه العوامل الثورية حولت بعض السرطانات المتقدمة إلى مرض مزمن. في الميلانوما ، تنتج مثبطات PD-1 استجابات طويلة الأمد في 30-40 في المئة من المرضى. ومع ذلك ، فإن هذه الأدوية لا تعمل في 60-70 أخرى من المرضى الذين يعانون من سرطان الجلد multitude of reasons، بما في ذلك عدم وجود الميكروبات الصحيحة في الأمعاء - وهي حالة تسمى "dysbiosis المعوية".
كيف تؤثر البكتيريا في الأمعاء على جهاز المناعة؟ تبين ، أنها معقدة. تضم "ميكروبات الأمعاء" حوالي 100 تريليون خلية ميكروبية تفوق عدد الخلايا البشرية في الجسم وتشكل نظامًا بيولوجيًا يؤثر على وظائف الأعضاء والتغذية والتمثيل الغذائي والوظيفة المناعية. العمل من قبل العديد من المجموعات البارزة بما في ذلك غوستاف روسيأطلقت حملة جامعة شيكاغوأطلقت حملة مركز أندرسون للسرطان و جامعة تكساس في دالاس تشير إلى أن عدم وجود الأخطاء الصحيحة قد يكون السبب وراء عدم عمل مثبطات PD-1 على الأقل لدى بعض المرضى.
الميكروبات المعوية والعلاج المناعي للسرطان
يوضح هذا الرسم التوضيحي أربعة من آلاف الأنواع التي تعيش في الأمعاء وتكوِّن "ميكروبات الأمعاء". بواسطة Kateryna Kon / shutterstock.com
تحليل بكتيريا الأمعاء هو عمل شاق. في جميع الدراسات المنشورة ، حصل الباحثون على عينات البراز من مرضى السرطان قبل وبعد العلاج المناعي PD-1. قاموا بتسلسل جينومات البكتيريا لمعرفة هوياتهم. ثم استخدموا تقنيات حسابية مختلفة لحساب الأنواع الدقيقة في كل عينة من عينات البراز المختلفة ، وتحديد التنوع النسبي ووفرة الأنواع البكتيرية بين المستجيبين (الذين تقلصت أورامهم) والمرضى غير المستجيبين. عدة دراسات استكشفت تأثير إعطاء البراز من مريض المستجيب البشري إلى الفئران التي تحمل الأورام وأثبتت أن أورام الفأر قد تراجعت - مما يوحي بأن بعض العناصر في الأنبوب يسهل عملية علاج السرطان.
عندما رأينا هذه البيانات ، تساءلنا عما إذا كان إعطاء الميكروبات المتأتية من المستجيبين - عن طريق زرع برازي - يمكن أن يقلل من الأورام عن طريق تصحيح توازن الميكروبات في القناة الهضمية ، تماما كما حدث في الفئران الحاملة للورم. كنا فضوليين بشكل خاص فيما إذا كان يمكن استخدام هذا النهج لعلاج المرضى الذين لا يستجيبون للعلاج المناعي المضاد لـ PD-1. على الرغم من أن المجموعات المختلفة ، بما في ذلك مجموعاتنا ، درست عينات البراز من مرضى السرطان ، فإن الأنواع البكتيرية المرتبطة بمرضى المستجيبين تختلف من دراسة إلى أخرى. قد يكون هذا بسبب الاختلافات الفنية في كيفية تجميع هذه العينات وتحليلها ؛ لكنه يؤكد أيضا على الصعوبات الكامنة في تحليل ما إذا كان نوع واحد من البكتيريا أو مجموعة من البكتيريا المسؤولة عن التوسط في هذه الآثار.
لكن اكتشاف البكتيريا الدقيقة (أو مجموعة البكتيريا) المسؤولة عن هذا التأثير قد يستغرق وقتًا طويلاً. هناك 10-100 تريليون بكتيريا في الأمعاء البشرية - أكثر بكثير من سقف الديون بالولايات المتحدة اعتبارا من 2018. قد يستغرق التجريب مع نوع واحد في كل مرة عدة عقود. وبدلاً من ذلك قررنا استخدام "الكوكتيل البكتيري" المشتق من المادة البرازية لمرضى السرطان الذين قاموا بعمل رائع على العلاج PD-1.
يستعير هذا النهج رؤى من عالم الميكروبات ، ولا سيما أهمية الوظيفة على الهوية: بمعنى أن ما هو ميكروب معين ، أو مجموعة من الميكروبات ، أكثر أهمية من هويته.
أول تجربة في الإنسان
في أول تجربة لنا في البشرنحن نقوم بجمع ميكروبات الأمعاء الغليظة من المرضى الذين استجابوا لسرطانهم بشكل غير عادي بعد العلاج المناعي لمكافحة PD-1. باستخدام هذا ، نحن ننتج عملية زرع الميكروبيوم البرازية - "FMT" ، أو ببساطة "زرع أنبوب".
نحن نختار المرضى الذين لم تستجب أورامهم للعلاج المناعي المضاد لـ PD-1. بعد أخذ خزعة من ورمهم ، يتلقى المرضى "زرع أنبوب" عبر تنظير القولون مع عقار مثبط PD-1 يدعى pembrolizumab. يتبع زراعة البراز عدة علاجات من pembrolizumab بعد ذلك يتم تقييم استجابة المريض. يستمر المرضى الذين يتلقون الاستجابة لتلقي الدواء لإكمال سنتين من العلاج.
وقد أدت الروابط بين البكتيريا المعزولة وبعض العناصر الغذائية إلى مراقبة المدخلات الغذائية في كل من هذه الدراسة والمرضى الذين يتلقون العلاج المناعي.
تكون عمليات زرع البراز فعالة للغاية في علاج الوفاة المطثية العسيرة الالتهابات. الأبحاث التي تشير إلى أن dysbiosis المعوية قد تكمن وراء الأمراض الأخرى قد ولدت مجموعة من دراسات زرع البراز في أمراض أخرى تتراوح ما بين التهابي أمعاء الأمراض إلى بدانة و مرض التطعيم مقابل المضيفوحتى في مرضى التوحد يعانون من اضطرابات الجهاز الهضمي.
ومع ذلك ، بالإضافة إلى دراستنا ، هناك فقط دراسة أخرى في مركز شيبا الطبي في إسرائيل هذا هو اختبار هذا النهج لعلاج السرطان المتقدم.
نحن لا نعرف ما إذا كان التلاعب في الميكروبيوم يمكن أن يعالج الميلانوما المتقدم. ومع ذلك ، نأمل أن جهودنا البحثية سوف تقدم العلم وراء الميكروبيوم في مرضى السرطان الذين يتلقون العلاج المناعي ، وكشف روابط جديدة بين السرطان ، والاستجابة للعلاج المناعي للسرطان والميكروبيوم المعوي ، بما في ذلك العوامل التي يمكن أن تؤثر عليه مثل النظام الغذائي وممارسة الرياضة. قد يكون أنبوبك حرجًا في هذا الجهد - لذا فكر في التبرع بعينة لنا.
نبذة عن الكاتب
ديواكار دافار ، أستاذ مساعد في الطب ، جامعة بيتسبرغ
تم نشر هذه المقالة في الأصل المحادثة. إقرأ ال المقال الأصلي.
كتب ذات صلة:
at سوق InnerSelf و Amazon
